С 1551г. начался спор между Кальвином и представителями лютеранства в Германии, особенно Иоахимом Вестфалем. В этом же году начались столкновения Кальвина с французским врачом и ученым Жеромом Бользеком по поводу предопределения. Идеи Бользека оказались популярны и в Женеве. Здесь на его стороне выступил в 1552г. юрист Тролье, которому даже поручили цензуру сочинений Кальвина.
Критическим положение стало в 1553г. В магистрате перевес оказался на стороне перринистов. В Женеве появился один из самых серьезных и опасных противников Кальвина испанский ученый Мигель Сервет (1509 - 1553). Сервет родился в Наварре. Благодаря своим блестящим способностям, уже в 14 лет получил место секретаря у духовника императора Карла V. Получил великолепное образование и хорошо знал право, медицину, теологию, математику, географию. Он уже в первом своем сочинении "De trinitatis erroribus" ("О тринитарных заблуждениях", 1531), изданном в немецком городе Гагенау с позиций пантеизма выступал с резкой критикой догмата о троичности Бога (христиане, поклоняющиеся Троице - трехбожники), в Христе видел лишь человека, а Святой Дух рассматривал как символ. Автор был твердо убежден в своей избранности и считал, что другие реформаторы должны ему подчиниться. Книга вызвала целую бурю протестов в Германии и во многих княжествах была запрещена. Резко отрицательно Сервет относился и к учению о предопределении и призывал вообще очистить христианство от ложных идей католицизма и протестантизма. Кальвин в 1534г., в начале своей деятельности, встречался с Серветом, одно время они переписывались. Сервет на первых порах надеялся привлечь Кальвина на свою сторону, а потом упорно склонял его к полемике. Переселившись во Францию, Сервет занялся медициной и физиологией. В результате он пришел к открытию, которое поставило в ряд предшественников Гарвея. Сервет утверждал, что кровь идет от сердца и совершает "длинный и удивительный путь" вокруг всего тела. И все же его больше интересовало богословие. В 1532г. появился его труд "Dialogi de trinitate" ("Диалоги о Троице"). В конце 30-х годов он издал сочинение Птолемея. В 1553г. Сервет под псевдонимом Villeneuve издал в Лионе свое сочинение "Christianismi restitutio" ("Восстановление христианства"). Цель этого труда - "восстановить христианство". В нем он смыкается с анабаптистами и заявляет о необходимости крещения в сознательном возрасте. На Христа он смотрит уже как на Сына Божьего. Святой Дух - божественное дыхание, он смыкается с дыханием земной, сотворенной жизни и это соединение и составляет душу Христа. Бог един и непознаваем, но открывается человеку в Слове и Духе. Слово и Дух - модусы самовозвещания Бога, а не его ипостаси. Особенно достается католической церкви, которую Сервет называет содомской блудницей. Лютеранам и кальвинистам он пытается доказать, что умерщвление плоти и добрые дела также ведут к спасению, как и вера. Еще до напечатания книги Сервет сообщил важнейшие отрывки из нее Кальвину. Кальвина обвиняли впоследствии в том, что он открыл католическим властям (вьеннскому архиепископу) имя автора, переслав им копии писем Сервета. Сам Кальвин всегда это отрицал. Сервет вынужден был бежать из Вьенна и, пробираясь в Италию, проездом остановился в Женеве. Узнав о его прибытии, городской совет отдал приказ об аресте. В нескольких заседаниях совета, который по сути превратился в церковный суд, происходили длинные споры между Кальвином и Серветом по самым сложным догматическим вопросам. На следствии и суде Кальвин выступал и в роли свидетеля. Сначала Сервета обвиняли в принадлежности к анабаптистам. Сервет практически признал еретичность своих взглядов, но ссылался на обычай древней церкви, которая не уничтожала, а лишь изгоняла еретиков. В новом обвинительном акте, составленном по решению магистрата светским прокурором, Сервет признавался уже не еретиком, а богохульником и мятежником и подлежал смерти в соответствии с законодательством Грациана и Феодосия. Сервет обвинил "Симона-волхва", т. е. Кальвина, в фальсификации и предложил судебный поединок: если побеждает Кальвин и доказывает еретичность взглядов Сервета, то Сервет подлежит смертной казни, а его книги - сожжению, но, если побеждает Сервет, то будет казнен Кальвин. Магистрат обратился за решением к различным швейцарским церквям. Последние выступили на стороне Кальвина и осудили Сервета как величайшего еретика и богохульника, но ничего не решили относительно меры наказания. Магистрат на основе этих материалов приговорил Сервета к смерти. На последней встрече Кальвина и Сервета компромисса достичь не удалось и 27 октября 1553г. Сервет был сожжен. В протестантском мире неоднозначно встретили это событие. Особенно резко отозвался Себастьян Кастеллион (1515 1563), удаленный в 1544г. за вольнодумство из Женевы. Он высказался в пользу полной веротерпимости и против применения к еретикам светских принудительных мер. В свою защиту Ж. Кальвин написал сочинение "Defensio orthodoxae fidei de sacra Trinitate contra prodigiosos errores M. Serveti" ("Защита правой веры во святую Троицу против чудовищных заблуждений М. Сервета", 1554). Большинство протестантских лидеров так или иначе поддержали Жана Кальвина в его деятельности.
К 1555г. положение Кальвина и реформаторов в Женеве существенно укрепилось. Магистрат согласился окончательно признать за консисторией право налагать отлучение. Чтобы лишить перринистов всякого влияния, власти стали массами принимать в гражданство французских эмигрантов. Так, однажды в один день в число женевских граждан было принято 300 человек, как говорится в протоколе, "для защиты правительства". Это вылилось в серию эксцессов, особенно известна ночная стычка 16 мая 1555г. Вскоре после этого события самые рьяные противники кальвинистов были казнены или бежали из города. С тех пор и до самой смерти Кальвин не имел сколько-нибудь серьезной оппозиции в Женеве.
Город становится одним из всеевропейских центров протестантизма и мощным культурным центром. Основывается множество типографий и книжных лавок, главной задачей которых является издание и распространение Библии, особенно в Швйецарии и Франции. В 1559г. по инициативе Ж. Кальвина женевский колледж был преобразован в академию, главной целью которой была подготовка образованного протестантского духовенства для романских земель. Во главе академии был поставлен Теодор Беза, друг и сподвижник Кальвина, продолжатель его дела и его первый биограф. Женева становится крупным центром миссионерского движения и даже приобретает репутацию "святого города", "евангелического Рима". Сам Ж. Кальвин в 1559г. принимает женевское гражданство, но основной сферой его деятельности остается миссионерство и разработка теоретических проблем. Он завязывает переписку с принцем Конде, адмиралом Колиньи во Франции, королем Наварры (отцом Генриха IV).
!560-1562гг. стали особенно напряженными для Кальвина. Противостояние католиков и протестантов во Франции приняло особенно острые формы. Кальвин выступил против насилия и призывал государство и его противников к диалогу, к борьбе на конституционной основе. Это вызвало определенные разногласия с рядом французских реформаторов. В своих толкованиях на 1-ю книгу пр. Самуила (1-я кн. Царств) и кн. пр. Даниила он ясно выражает свои республиканские симпатии и осуждает абсолютизм.
В это же время Кальвин пытается завязать активные отношения с Англией, Шотландией, Нидерландами, Германией и Польшей, пишет шведскому королю Густаву Вазе и датскому Христиану. Уже одно это свидетельствует, что кальвинизм постепенно начинает становиться международным фактором. Кальвин становится одним из крупнейших международных деятелей. В разное время с ним контактируют М. Лютер, Ф. Меланхтон, германский историк Готман, французский гуманист Ж. Боден, Социн, польский реформатор Ян Лаский, шотландский проповедник Джон Нокс и многие другие. Кальвин откликается на все крупные проблемы, возникавшие в связи с общеевропейской Реформацией. Так, он написал ряд полемических трактатов по поводу решений Тридентского собора и интерима Карла V.
Ж. Кальвин отчетливо отличается от большинства реформаторов того времени, гуманистов и иных деятелей культуры. Он - не только ученый и теоретик, но и крупный политик и организатор. Более 20 лет он читал богословские лекции, комментировал отдельные книги Библии, выступал с проповедями, особенно интересуясь ветхозаветными проблемами. В женевской и цюрихской библиотеках хранится около 3 тысяч рукописных проповедей и лекций. "Трудолюбие Кальвина кажется невероятным. Пробегая длинный список его сочинений, относящихся к самому тревожному периоду его жизни, нельзя не проникнуться глубоким удивлением к этому железному прилежанию, к этой неослабевающей деятельности духа, заключенного в такую хрупкую оболочку. Плодовитость Кальвина как писателя была бы изумительна даже в том случае, если бы он одновременно не был и дипломатом, и законодателем, и проповедником, и профессором" (115,с.247). В одном из писем Фарелю он описывает один из своих рабочих дней: "Право, я давно уже не запомню такого тяжелого труда - 20 страниц корректуры, мои лекции, проповедь, 4 послания, примирение враждующих сторон. Надеюсь, ты простишь мне, если я буду краток" (115,с.248).