През октомври 1703 г. принцът се премества в Хамбург, където остава до февруари следващата година, където си намира приятни забавления, които Райхщат не може да му предложи. Но когато по-късно се премества да живее в Прага, изглежда напълно изпаднал в депресия — отнесен и апатичен, той прекарва по-голяма част от времето си, като просто зяпа през прозореца. Престава дори да подписва писмата си, защото не може да понася своята писалищна маса. Симпатичните млади момчета и грубият секс с тях се оказват единственото нещо, което е в състояние да го извади от обзелата го меланхолия. През 1705 г. той се завръща завинаги във Флоренция. Става ясно, че вече няма никаква вероятност жена му да дойде да живее при него или пък да им се родят деца — на него, на брат му или на тяхната сестра.
В последен опит да осигури престолонаследник на рода, великият херцог Козимо се хваща като удавник за сламка, макар това определение никак да не подхожда на охранения му брат, кардинал Франческо Мария. Прелатът е всичко онова, което херцогът не е: той е хедонист, щедър до безразсъдство, чревоугодник и светски човек. При двамата братя има куриозна размяна на ролите: фанатичният велик херцог е бил по-подходящ за духовна кариера, а кардиналът — за светска. При това Франческо е натрупал огромно богатство от множеството си имения, докато към църковните си задължения се отнася доста повърхностно. Той обаче не проявява голям интерес към женска компания за сметка на противоположния пол, но брат му го убеждава да поиска да бъде освободен от свещения си обет, което ще му позволи да се ожени и евентуално да създаде престолонаследник за Великото херцогство. Освен това му е разрешено да запази многобройните си източници на доходи. При всяко положение бракът е едно от малкото удоволствия, които кардиналът не познава до този момент.
Евентуалната кандидатка за негова съпруга е Елеонора, дъщеря на Винченцо Гонзага, херцог на Гуастала. „Грижи се за здравето си, за да можеш да ни дариш с утехата на очаквания малък принц“ — му пише сестра му, съпругата на палатинския електор. Това е разумен съвет, защото кардиналът е само на четиридесет и осем години, а вече представлява планина от сланини, с огромно шкембе и с лице, набраздено от сипаница, освен това страда от подагра и от възпаление на дихателните пътища. Елеонора го смята за толкова отблъскващ, че отначало дори не иска да попадне в прегръдките му. Тя прави всичко, което е по силите ѝ, за да се отърве от него. За нейна радост прекомерното му затлъстяване си казва думата и кардинал Франческо Мария умира на 3 февруари 1711 г. С неговата смърт пропада и последната надежда на Козимо за пряк наследник на престола. Това, което му остава, е да излее гнева си върху „пажовете и слугите на брат му, много от които принцът158 обичал, когато са били млади и с приятна външност; а когато възмъжават, стават негови сводници и му доставят други красиви момчета, които да му правят компания… Защото той много обича да гледа как другите правят [любов]… Някои от споменатите люде са изгонени от държавата, други са осъдени на каторжен труд.“ (Acton, The Last Medici, London, p. 276.)
Що се отнася до вдовицата на кардинала — Елеонора, тя намира ласките на своя френски прислужник за много по-прелъстителни в сравнение с тези на застаряващия си съпруг и ражда двама извънбрачни сина, Миньон и Франческо. Английският посланик във Флоренция сър Хорас Ман пише по този повод на своя приятел, писателя Хорас Уолпол:
„Би ли простил на такава жена, която не е склонила при всичките молби и всичките красиви млади мъже, които е срещала по време на брака си с кардинала, да направи услуга на Тоскана (като ѝ роди престолонаследник), а след смъртта на нейния съпруг ляга със слугата си, увеличавайки броя на така наречените «иноченти» (извънбрачните деца, които са настанявани в сиропиталища)?“ (Horace Walpole, Correspondence, ed. W. S. Lewis, XVIII, pp. 39–40.)
Накрая Джан Гастоне остава единственият мъжки наследник, защото брат му Фердинандо умира две години по-късно159. В безнадежден опит да се намеси в престолонаследието, Козимо настоява да се приеме, че ако Джан Гастоне умре преди баща си, престолът на Великото херцогство ще бъде наследен от неговата сестра, съпругата на палатинския електор, Ана Мария. Императорът обаче се противопоставя на това, като заявява, че след като по отношение на владенията си Козимо е във васална зависимост от империята, той не може да иска такъв ред за наследяването на властта. Междувременно здравословното състояние на Джан Гастоне също дава тревожни сигнали. „Той не е способен да се захване с каквото и да било — споделя през 1719 г. един френски посетител на флорентинския двор, Гийе дьо Мервил, — дори не отваря писмата, за да не им отговаря. Този начин на живот би му позволил да доживее дълбоки старини, ако не страдаше от астма и не влошаваше допълнително своето здраве с огромните количества силни стимулиращи средства, които приема. Някои хора смятат, че той ще умре преди баща си.“ (Michel Guyot de Merville, Voyages historique et politique d’ltalie. The Hague, 1729, vol. I, p. 617.)