Може би, с изключение на Хенри VIII, който страда от психически отклонения, в английския кралски дом не се срещат ментални проблеми чак до внезапните пристъпи на очевидно умопомрачение, засегнали Джордж III. Френските крале от династиите Валоа и Бурбон също не са луди, въпреки че някои от бурбонските принцове изпадат понякога в депресия. На север в Европа шведският крал Ерик XIV получава пристъп на лудост, а психическото равновесие на руските царе Иван Грозни и Петър Велики може да бъде поставено под съмнение. Но единствено испанските крале от Хабсбургската династия и техните наследници — Бурбоните, са истински засегнати от здравословни проблеми физически или душевни, които безспорно имат последствия върху огромната империя, която управляват.
Хуана Кастилска е третото дете на Фернандо Арагонски и Изабела Кастилска, които чрез своя брак съединяват двете основни испански държави в общо кралство. Самата Хуана не е хабсбургска принцеса по рождение, но се омъжва за представител на тази династическа фамилия. С раждането си тя се превръща в пионка, използвана от нейните родители в сложната европейска политическа игра, целта на която е да бъде спечелен по-голям авторитет и власт за испанските суверени. През 1495 г. по-големият ѝ брат Хуан се оженва за Маргарита, дъщеря на владетеля на Свещената Римска империя, Максимилиан I, а шестнадесетгодишната Хуана става съпруга на ерцхерцог Филип Хабсбургски85. По-голямата сестра на Хуана, Изабела, е омъжена за краля на Португалия и има син от него на име Мигел. Случва се обаче така, че Хуан, който е наследник на испанските владения, умира само шест месеца след сватбата, а първото им и единствено дете е мъртвородено. Изабела Португалска умира през 1498 г., а малкият ѝ син Мигел — две години по-късно. Така Хуана става наследница на огромната и все по-разширяваща се в Европа и Америка Испанска империя, а съпругът ѝ Филип — вече владетел на Фландрия и на Бургундското херцогство, е евентуален наследник на своя баща, императора. Така Хуана и Филип са предопределени за най-голямото наследство на света.
Но нито той, нито тя са готови да понесат неговата тежест. Филип е симпатичен златисторус млад мъж, но в много отношения прилича повече на лукав, себичен и ласкателен женкар. „За него няма по-приятно нещо от хубавите женски личица — отбелязва един съвременник. — Те го тласкат от един банкет към друг и от едни женски обятия към други“ — пише през февруари 1505 г. завеждащият кралските архиви Фуенсалида. Съпругата на Филип, Хуана, скоро след сватбата проявява първите признаци към нервни сривове, което може да е наследствено, но което без съмнение се задълбочава от събитията в нейния личен и обществен живот. Тези обстоятелства, впрочем, не след дълго ще я доведат и до маниакална депресия. През 1499 г. един свещеник отбелязва, че тя му изглежда „така изплашена, че не смее дори да вдигне глава“. Младата жена уважава родителите си и изпитва твърде голямо страхопочитание към амбициозния си баща крал Фернандо. Всичките си нежни чувства отдава на съпруга си Филип, на когото ражда пет деца, второто от които — Карлос, трябва един ден да стане крал на Испания и император на Свещената Римска империя86.
Още от самото начало на съпружеския им живот Хуана открито проявява своята ревност към мъжа си и не понася да бъде отделяна от него. Филип отначало пристига в Кастилия, където след смъртта на майката на Хуана ще поеме властта като съпруг на бъдещата кастилска кралица Хуана. Той обаче не харесва испанските нрави и обичаи, както и испанците като народ, и бързо се връща у дома, оставяйки Хуана сама в Испания. Разделила се толкова скоро с младия си съпруг, тя е объркана, потисната, страда от безсъние и губи апетит. Виждат я да прекарва дните си с наведена глава и гледайки безнадеждно в земята; изпитва дълбоко неудовлетворение от невъзможността да бъде заедно с Филип. Когато нейната майка, кралица Изабела, ѝ забранява да отплава за Фландрия поради опасността от морски бури през зимата, с поведението си тя показва колко нестабилна е психически. Избягва от Кастел де ла Мота край Медина дел Кампо, където живее дотогава, а когато я придумват да се завърне, прекарва цялата нощ и половината от следващия ден на открито — край подвижната падаща решетка във вътрешния двор на замъка, изпаднала в мрачно униние. Едва след като нейната болна майка Изабела ѝ обещава, че ще ѝ разреши да отплава за Фландрия при своя съпруг, тя излиза от дълбоката си меланхолия.