Уже весной 1522 г. новая огромная армия турок под началом Сулеймана на 400 кораблях прибыла к Родосу. К концу июля на острове было около 200 000 турок. Завоевание Родоса было немыслимо без сильного флота. Сулейман и его везиры поставили себе целью добиться превосходства на море. К лету 1522 г. было закончено строительство большого флота, а также подготовка большой сухопутной армии для операции против Родоса. В июне турецкий флот в составе 300 парусных судов, имея на борту 10 000 солдат морской пехоты, оказался в виду острова. Одновременно вдоль малоазиатского побережья двигалась стотысячная армия при 100 пушках во главе с самим Сулейманом. В конце июля султан высадился на остров Родос и приступил к осаде одноименной крепости. Рыцари защищались с большим упорством. В обороне участвовали и женщины. Несколько штурмов было отбито с большими потерями для турок.
26 июня 1522 г. на Родос высадилось турецкое войско. Верховным главнокомандующим турок был Мустафа-паша, зять султана и второй визирь. Его сопровождал и первый (Великий) визирь, Пири Мехмет-паша. Под стенами г. Родоса снова засверкали турецкие бунчуки, увенчанные серебряными полумесяцами. Сухопутные силы турок состояли из 100 ООО бойцов, включая 10 ООО янычар и более 60 ООО саперов, специально обученных искусству минных работ и разрушения фортификационных сооружений. На первом этапе осады Родос был блокирован с моря 280 турецкими кораблями разной величины. По мере продвижения турецких осадных работ, количество османских кораблей постепенно увеличилось до 400. Гарнизон города Родоса состоял из 290 госпитальеров и (по разным источникам) от 6000 до 7500 сержантов и наемных солдат[619]. Сельское греческое население, для которого не нашлось место в орденских крепостях Линдос, Фараклос и Монолитос, с семьями и домашней скотиной укрылось за стенами Родоса. Во время осады крестьяне-греки привлекались госпитальерами к вспомогательным работам.
По сравнению с осадой 1480 г. турки изменили свою тактику. Теперь их главные удары были направлены на орденские укрепления не со стороны моря, значительно усиленные родосскими рыцарями за прошедшие со времен прежней осады десятилетия, а со стороны суши. Со стороны моря османы ограничились блокадой обоих орденских портов силами своего гигантского флота.
Турецкая тяжелая осадная артиллерия подвергла жесточайшей бомбардировке крепостные бастионы, оборонявшиеся госпитальерами «языков» Испании, Англии и Прованса. В промежутках между обстрелами турецкие сухопутные силы нескончаемыми волнами атаковал город. Но рыцарям Родоса удавалось отбивать один турецкий приступ за другим. Турки несли огромные потери от смертоносного артиллерийского и аркебузного огня защитников города и в рукопашных боях с гарнизоном Родоса, совершавшим постоянные вылазки. Турецкое войско, славившееся до сих пор своей высокой боеспособностью и образцовой воинской дисциплиной, стало проявлять первые признаки упадка боевого духа и разложения[620].
С учетом сложившегося положения, первый визирь, Пири Мехмет-паша, отправил султану донесение об обстановке с настоятельной просьбой ускорить свое личное прибытие в лагерь осаждающих. 28 июля Сулейман высадился на острове во главе дополнительного стотысячного турецкого контингента, что подняло боевой дух турецкого воинства. Бои шли днем и ночью, обе стороны сражались, проявляя чудеса воинской доблести. В ходе второй осады Родоса важнейшую роль играли артиллерия и минные работы. Турки постоянно рыли подкопы с целью проникновения в осажденный город или же подрыва стен, расчистив тем самым путь в город колоннам штурмующих. Однако госпитальерам почти во всех случаях удавалось при помощи контрмин срывать турецкие попытки.
Генеральный штурм турками бастиона, оборонявшегося Английским «языком», вылился в форменное избиение османов, потерявших за один день более 2000 человек только убитыми. Наряду с атаками сухопутных сил, турки продолжали артиллерийский обстрел орденской столицы. Турецкой артиллерией были разрушены башня Святого Николая и колокольня родосского собора Святого Иоанна. При второй попытке штурмом овладеть бастионом Английского «языка» турки потеряли еще 3000 человек. Тем временем стены участка, оборонявшегося Итальянским «языком», были обращены огнем пушек Пири Паши в бесформенную груду камней.