ГГН-ось
Кожа и ее основные придатки – важные органы-мишени и источники ключевых участников классической гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН), таких как кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ) и α-меланоцит-стимулирующий гормон (α-MSH). Они также экспрессируют ключевые стероидогенные ферменты. Следовательно, здесь могут протекать и местные реакции на стресс[129].
Кожа часто подвергается воздействию широкого спектра стрессовых факторов окружающей среды, таких как солнечная радиация, инфекции, травмы и химические раздражители. Она тесно встроена в сложные нейронные и нейроэндокринные регуляторные сети, которые связывают ее с системными реакциями на стресс. Разумно предположить, что сама кожа имеет локальную, хотя и более примитивную систему реагирования, координирующую ответы периферического стресса, весьма схожую с центральной сигнализацией ГГН-оси. Интересно, что кожа млекопитающих также обладает полным ферментативным аппаратом для синтеза глюкокортикоидов[130].
Внутри кожного покрова наиболее выраженная эндокринная и нейроэндокринная активность, по-видимому, локализуется в основных придатках кожи, волосяных фолликулах и сальных железах, которые признаются независимыми периферическими нейроэндокринными органами. Они не только реагируют (на высоком уровне чувствительности) на множество стероидных и пептидных гормонов из-за экспрессии родственных рецепторов, но также синтезируют и метаболизируют их. Например, подтверждена локализация экспрессии генов КРГ и ПОМК, меланокортинов, производных ПОМК, конвертаз прогормонов, рецепторов КРГ и меланокортина в коже человека.
Гипоталамическая продукция стрессового пептидного нейрогормона, кортикотропин-рилизинг гормона – наиболее проксимальный элемент оси HPA и основной регулятор гипофизарной экспрессии гена проопиомеланокортина (ПОМК). КРГ также контролирует процессинг прогормона ПОМК в различные нейропептидные гормоны, производные ПОМК, такие как адренокортикотропный гормон (АКТГ) и альфа-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ)[131]. Как и в гипоталамусе, определенные области эпителия волосяного фолликула экспрессируют КРГ и его рецепторы. Воздействие КРГ на фолликул активирует транскрипцию ПОМК и его процессинг в меланокортины, такие как АКТГ и α-МСГ, точно так же как в гипофизе[132]. АКТГ стимулирует кору надпочечников к секреции глюкокортикоидов (кортизола). Кортизол воздействует на клетки-мишени, взаимодействуя с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами (ГР). Стимуляция ГР гипоталамуса кортизолом инициирует прекращение стрессовой реакции, например, через ослабление продукции пептидов КРГ и ПОМК[133]. В результате образуется отрицательная обратная связь.
Долгое время считалось, что глюкокортикоиды вырабатываются только корой надпочечников, однако теперь уже известно, что кортизол синтезируется также мозгом млекопитающих, плацентой, яичниками, семенниками, маткой, молочной железой, тимусом и кожей[134].
Подобно клеткам надпочечников, клетки эпителия волосяного фолликула человека экспрессируют рецепторы АКТГ (рецептор меланокортина 1, MC1-R и рецептор меланокортина 2, MC2-R), стимуляция которых усиливает внутрифолликулярный синтез кортизола. Стимуляция фолликула кортизолом подавляет внутрифолликулярную экспрессию КРГ – это тоже механизм отрицательной обратной связи.
Периферический эквивалент оси ГГН в волосяном фолликуле использует сложные регуляторные петли обратной связи поразительного сходства с аналогичным механизмам классической оси ГГН. Она может действовать локально в коже в качестве координатора и исполнителя периферических стрессовых реакций. Кроме того, есть вероятность, что он участвует в регуляции роста волосяных фолликулов, пигментации и поддержании иммунного статуса. Таким образом, кортизол, полученный из волосяного фолликула, паракринно или эндокринно активен даже за пределами волосяного фолликула[135].
Как регулируется экспрессия КРГ и его рецепторов, пока еще неизвестно. В настоящее время также нет ответа на вопрос, как центральная ось ГГН и другие главные медиаторы системных стрессовых реакций [катехоламины, пролактин, вещество P, нейропептид Y, фактор роста нервов (NGF)] взаимодействуют с внутрифолликулярной системой эквивалента ГГН[136].
Периферийный эквивалент ГГН необходим для быстрого реагирования на стресс, однако предполагается, что он выполняет функции, выходящие далеко за рамки стрессовых реакций, включая модуляцию эндокринной и пигментной активности волосяного фолликула[137].